Свежее понимание причин мигрени открывает новые возможности для лечения лекарств

Возможно, мы находимся на пороге новой волны лечения мигрени. Возобновление давно отвергнутого неврологического пути лечения болезненных состояний дало многообещающие результаты. Понимая различные механизмы, лежащие в основе мигрени, от которой страдают более 1 миллиарда человек во всем мире, мы сможем оказать помощь каждому третьему человеку, страдающему от этого заболевания, которое не реагирует на современные методы лечения.

Неудачные испытания лекарств за последние несколько десятилетий заставили многих отказаться от этого пути как от ненужного в наших поисках профилактики и лечения мигрени. Но теперь плацебо-контролируемое исследование заставляет некоторых задуматься, не слишком ли рано это делать.

Мессауд Ашина и его коллеги из Копенгагенского университета в Дании изучили химический мессенджер или нейропептид, называемый веществом Р. Он высвобождается тройничным нервом, который на протяжении десятилетий участвует в мигрени. Вещество Р вызывает боль, расширяя кровеносные сосуды, вызывая отек мозговых оболочек (тонких оболочек, окружающих мозг), а также изменяя активность нервной системы, усиливая болевые сигналы.

В прошлом году исследователи показали, что инфекция вещества Р вызывала головные боли у 71 процента людей, у которых нет мигрени, а также расширение поверхностной височной артерии, связанное с этим заболеванием. Теперь, когда они применили его к людям с мигренью, они обнаружили тот же эффект, что подтверждает участие вещества Р.

Это произошло после того, как в конце 1990-х годов от вещества Р отказались от использования вещества-мишени против мигрени, после того как пять экспериментальных препаратов показали, что воздействие вещества Р не имеет преимуществ перед плацебо.

Команда Ашины задавалась вопросом, были ли эти неудачи вызваны действием лекарств только на один из рецепторов вещества P: рецептор нейрокинина-1 (NK1-R). Теперь известно, что он связывается со вторым набором рецепторов, рецепторами MRGPRX2, которые вызывают воспаление, и действует непосредственно на сенсорные нейроны, вызывая болевые сигналы.

«После того, как испытания препарата, нацеленного на рецептор NK1, потерпели неудачу, не было предпринято никаких серьезных попыток объяснить эту неудачу», — говорит Майкл Московиц из Гарварда, который обнаружил роль тройничного нерва в мигрени. «Они, вероятно, упустили возможность блокировать самый широкий спектр эффектов вещества Р. С новыми знаниями появляются новые возможности лечения, и, основываясь на новых и существующих знаниях, кажется своевременным и разумным пересмотреть стратегии, нацеленные на вещество Р».

Теперь это должно стать намного проще, поскольку мы можем производить моноклональные антитела, которые напрямую блокируют молекулы. Уже доказано, что они действуют против пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), мишени наших самых мощных методов лечения мигрени, а третий нейропептид, связанный с мигренью: полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), находится в стадии исследования.

Ранее в этом месяце датская фармацевтическая компания Lundbeck объявила о первых результатах рандомизированного контролируемого исследования своего моноклонального антитела против PACAP под названием Bokunebart. Согласно объявлению, которое не включало данные, экстракт бокунбарта значительно сократил количество дней с мигренью в месяц по сравнению с плацебо. «Конечно, пока у нас есть надежные данные, это хорошая новость», — говорит Ларс Эдвинссон из Лундского университета в Швеции, который участвовал в открытии роли PACAP и вещества P в мигрени. Лундбек говорит, что планирует поделиться полными данными на предстоящей конференции.

Сосредоточение внимания на причинах мигрени может снизить нашу зависимость от ингибиторов CGRP. С тех пор как первый ингибитор CGRP был одобрен в США в 2018 году, эти методы лечения произвели революцию в способах лечения мигрени: вдвое сократилось количество дней с мигренью в месяц и сократилась продолжительность оставшихся приступов. Но они не работают для 40 процентов людей.

«Препараты CGRP очень хорошо помогают некоторым людям, но не всем», — говорит Питер Гоудсби из больницы Королевского колледжа в Лондоне, который вместе с Эдвинссоном в 1990-х годах обнаружил роль CGRP в лечении мигрени. «Найти что-то, что принесет пользу миллионам людей, к которым не применяются современные методы лечения, остается серьезной проблемой».

Теперь мы ожидаем дальнейших доказательств реальных последствий блокирования этих проблемных пептидов. «Мы должны быть оптимистами, потому что вещество P, CGRP и PACAP действуют на стенку менингеальных сосудов и соответствующие рецепторные системы, но делают это по-разному», — говорит Московиц. Они предполагают, что блокирование нескольких путей в сочетании может быть ключом к сокращению числа не ответивших на терапию.

Но препараты, нацеленные на вещество P и PACAP, могут не иметь такого сильного эффекта, как препараты, блокирующие CGRP, которые высвобождаются в гораздо больших количествах в тройничном нерве. «Я так не думаю [these targets] Они заменят CGRP», — говорит Эдвинссон. «Я думаю о них как о посыпке, посыпанной сверху мороженого».